京都大学 大学院
薬学研究科創薬科学専攻
教授

竹本　佳司

プロテアーゼを特異的に認識し標的とする機能分子の創製

　化学情報を系統的に解析して創薬研究を行うためには、生体高分子と多点で相互作用可能な新たなファーマコホアーの探索と、それらを適切な空間に配置した化合物群の構造活性相関を調べることが必要となる。本研究は、標的とする生体高分子と強固にかつ選択的に相互作用する低分子化合物を探索する情報技術として、新規な創薬テンプレートとファーマコホアーを開発し、薬物のデザインに応用することを目的とする。


１．プロテアーゼ様作用を有する機能分子の設計と新規ファーマコホアーの探索
我々はセリンプロテアーゼに注目し、その活性部位と酵素反応機構を参考に類似の機能を有する低分子化合物の設計と合成を行い、生体高分子の低分子化とモデル化に取り組んでいる。その結果、３級アミノ基を有するチオ尿素体が酵素反応と同様に、一般酸・塩基作用を協同的に行う優れた触媒機能を有することを初めて明らかにした。さらに本触媒を利用し、医薬品として市販されているバクロフェンやSubstance P 拮抗剤CP-99,994の不斉合成ルートを確立した。

２．新規創薬テンプレートとなる環状化合物の新規合成法の開発
HIVやSARS等のプロテアーゼ阻害剤の開発を目標として、水酸基、グアニジン基、芳香環部の三成分を三方向に配置したモデル化合物の合成を行った。さらに、多種多様のファーマコホアーを導入できる多官能性環状創薬テンプレートとして、Type 1とType 2をデザインし、当研究室で開発したキラルなイリジウム触媒を用いた位置およびエナンチオ選択的なアリル位ヘテロ原子導入反応などを駆使して、それら創薬テンプレートの不斉合成に成功した。

３．プロテアソーム阻害活性を有する天然化合物の全合成研究
最近、プロテアソーム阻害剤の中から新しいタイプの抗癌剤が見出され、さらにアルツハイマー病等の治療薬としても期待されている。我々はプロテアソーム阻害剤として作用機序の異なるomuralideとTMC-95Aを標的化合物として選び、それらの全合成ならびに多様な誘導体合成法の確立を目指している。その結果、TMC-95A合成における問題点の１つであった(3E)-オキシインドール中間体の合成がインジウムを用いることにより立体選択的に合成可能であることを見出し、さらにomuralide類の合成にも応用可能なロジウム触媒を活用した新しい触媒的合成法の開発にも成功した。